Epidemiologia i poszukiwanie lekarstwa na COVID-19 a filozofia nauki

Problemy metodologiczne, które dotyczą badań nad nowym koronawirusem, są charakterystyczne dla medycyny w ogóle. Są to: wybór klasy odniesienia, możliwość wykorzystania wiedzy mechanistycznej, czy też problem ekstrapolacji. Dlatego możemy mieć nadzieję, że filozofowie nauki, zajmując się tymi kwestiami, mogą wspomóc wysiłki badawcze ukierunkowane na zakończenie pandemii.

Wielu z nas poświęca coraz więcej czasu na oglądanie wykładniczych wykresów liczby zakażeń koronawirusem; uwaga lekarzy i klinicystów skoncentrowała się na badaniach mających na celu znalezienie skutecznego lekarstwa i opracowanie szczepionki, a epidemiologowie oszacowują śmiertelność COVID-19 i modelują rozprzestrzenianie się pandemii. Pomimo ogromnych wysiłków, o nowej chorobie wiemy relatywnie niewiele. Jednak problemy metodologiczne, na które natrafiają badacze SARS-CoV-2, nie są charakterystyczne dla badań poświęconych nowemu koronawirusowi, lecz dotyczą wszystkich badań medycznych lub – szerzej – nauki w ogóle. Dlatego rozwiązania tych problemów (lub przynajmniej ich lepszego zrozumienia) możemy poszukać w filozofii nauki.

Śmiertelność COVID-19 a problem klasy odniesienia

Zacznijmy od rozważenia sposobu mierzenia śmiertelności COVID-19, czyli proporcji osób zmarłych do ogółu zarażonych. Tę – zdawałoby się – oczywistą definicję możemy zastosować na różne sposoby, które dadzą odmienne wyniki.

Jednym ze sposobów jest wyznaczanie współczynnika śmiertelności wśród zdiagnozowanych (case fatality rate, CFR), który oblicza się dzieląc liczbę zgonów spowodowanych chorobą w określonym czasie przez liczbę zdiagnozowanych chorych. Taką metodę stosuje Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization. WHO). Metoda stosowana przez WHO jest problematyczna z dwóch powodów. Po pierwsze, taki sposób liczenia śmiertelności zaniża rzeczywiste ryzyko zgonu w przypadku, gdy liczba chorych gwałtownie wzrasta: mianownik współczynnika śmiertelności jest sztucznie większy, niż byłby, gdyby liczba chorych pozostawała na stałym poziomie. Szacowanie powinno zostać skorygowane poprzez dzielenie liczby zgonów przez liczbę zarażonych w tym samym co osoby zmarłe okresie (Abrar i Malik 2020). Dla przykładu, jeżeli tydzień temu zaraziły się trzy osoby i dziś wszystkie one zmarły, a liczba zarażeń na dziś wynosi 10, to stosując standardową procedurę otrzymamy oszacowanie śmiertelności na poziomie 30%, mimo że prawdopodobieństwo śmierci wśród osób zarażonych tydzień temu wynosiło 100%. Po drugie, obliczanie CFR przeszacowuje śmiertelność choroby w przypadku, gdy znaczna liczba chorych nie jest diagnozowana. Można przypuszczać, że śmiertelność jest wyższa wśród osób zdiagnozowanych w porównaniu z ogółem wszystkich chorujących w tym sensie, że chorzy asymptomatyczni oraz przechodzący zarażenie łagodnie lub wręcz mylący chorobę ze zwykłym przeziębieniem, a więc tacy, u których obecność wirusa nie prowadzi do zgonu, często nie są testowani (Oke i Heneghan 2020). Dlatego znaczne różnice pomiędzy śmiertelnością (dla przykładu: CFR obliczone dla Włoch wynosi 12%, a dla Islandii 0,29%) można przypisać odmiennym strategiom testowania. We Włoszech testy dostępne są tylko dla chorych wymagających leczenia szpitalnego, podczas gdy Islandia zaleca przeprowadzanie testów jak największej liczbie ludzi, nawet gdy nie wykazują żadnych objawów.

Innym sposobem, dostarczającym bardziej wiarygodnych danych, byłoby szacowanie śmiertelności wśród wszystkich zarażonych, a nie tylko zdiagnozowanych (infection fatality rate, IFR). Aby je obliczyć, dzielimy liczbę zgonów spowodowanych COVID-19 przez liczbę wszystkich zarażonych SARS-CoV-2. Jednak oszacowanie tak zdefiniowanego mianownika współczynnika śmiertelności może być trudne, gdyż obecnie nie posiadamy wiarygodnych danych na temat częstości występowania zakażeń koronawirusem w populacji.

Niezależnie od wyboru metody, współczynniki śmiertelności będą kształtowały się odmiennie w różnych krajach i będą zależeć także między innymi od pojemności oddziałów intensywnej opieki medycznej, ponieważ pewien odsetek chorych wymaga wspomagania oddychania za pomocą respiratora. Innym czynnikiem wpływającym na śmiertelność jest wiek społeczeństwa i struktura wiekowa chorych: osoby starsze przechodzą zakażenie SARS-CoV-2 ciężej (Le Page 2020). Przeprowadzając badania statystyczne można różnie określić próbę wykorzystaną do oszacowania prawdopodobieństwa, a ten wybór często determinuje otrzymane wyniki, co określane jest jako problem wyboru klasy odniesienia (reference class problem). Hans Reichenbach (1971 [1949]) zaproponował, by szacunki opierać na jak najwęższej klasie odniesienia, tj. grupie złożonej z jak najbardziej podobnych przypadków. Dla przykładu, chcąc oszacować prawdopodobieństwo śmierci w przypadku zdiagnozowania COVID-19 u autora tekstu, powinniśmy oszacować śmiertelność (CFR) wśród około 30-letnich filozofów nauki (lub 30-latków w ogóle, jeżeli nie dysponowalibyśmy takimi danymi), a nie posługiwać się średnią wartością śmiertelności dla całej populacji, gdyż szersze klasy odniesienia są mniej reprezentatywne. Warto też zwrócić uwagę, że sama liczba zgonów spowodowana koronawirusem nie odzwierciedla rzeczywistych kosztów społecznych pandemii: na przykład przeciążenie systemów służby zdrowia przez przypadki covid-19 może skutkować ograniczonym dostępem do opieki medycznej pacjentom cierpiącym na inne schorzenia. Dla przykładu, w miejscowości Nembro we Włoszech odnotowano około 4-krotnie większy przyrost (w porównaniu ze średnią z poprzednich lat) zgonów mających inne przyczyny niż liczbę ofiar COVID-19.

Można przypuszczać, że śmiertelność jest wyższa wśród osób zdiagnozowanych w porównaniu z ogółem wszystkich chorujących w tym sensie, że chorzy asymptomatyczni oraz przechodzący zarażenie łagodnie lub wręcz mylący chorobę ze zwykłym przeziębieniem, a więc tacy, u których obecność wirusa nie prowadzi do zgonu, często nie są testowani.

Świat modelu epidemiologicznego

Analizy statystyczne to część nauki, która wydaje się niedoceniana przez filozofów, gdyż większość literatury filozoficznej poświęconej modelowaniu analizuje modele matematyczne (aksjomatyczne). W modelach tego typu postuluje się określone założenia opisujące dany mechanizm przyczynowy. Naukowcy zakładają między innymi, że modelowy świat zamieszkuje n ludzi, którzy dziennie spotykają się z x osobami oraz podróżują raz na y dni, a prawdopodobieństwo zarażenia przy bezpośrednim kontakcie wynosi p. Na tej podstawie można wydedukować lub przeprowadzić symulację komputerową i ustalić wartość R₀ (podstawową liczbę odtworzenia, określającą liczbę osób, które średnio zaraża jeden chory). Przykładem takiego modelu jest studium wpływu ograniczeń w podróżach na tempo rozprzestrzeniania się wirusa (Chinazzi i in. 2020). Symulacja pokazuje, że zakaz wyjazdu z Wuhan miał niewielki wpływ na ogólną liczbę zachorowań, opóźniając jedynie wybuch epidemii w krajach europejskich. Jednakże zmiana aksjomatu opisującego liczbę kontaktów pomiędzy ludźmi z X₁ na X₂ (gdzie X₂ << X₁) prowadzi do pozytywnej oceny restrykcji wprowadzonych w Wuhan, która w tym przypadku znacznie ograniczyłaby liczbę chorych i zgonów. Zmianę aksjomatu opisującego liczbę kontaktów międzyludzkich (x) można porównać do dobrowolnej samoizolacji lub wprowadzenia zakazu zgromadzeń i spotkań (social distancing). Czy taki sam efekt jak w modelu będzie miało ograniczenie liczby spotkań w społeczeństwie? Skąd wiemy, że efekty zmian aksjomatów obliczone na podstawie modelu Chinazzi i współautorów (2020) będą takie same lub podobne jak skutki interwencji mających na celu ograniczenie epidemii SARS-CoV-2? Być może model reprezentuje mechanizm innej epidemii lub jedynie opisuje możliwy scenariusz? Biorąc pod uwagę, że modele są izolacjami lub idealizacjami (czyli opisują jedynie fragment rzeczywistości, a – w niektórych przypadkach – upraszczają go), nie ma takich modeli, których wszystkie aksjomaty byłyby deskryptywnie prawdziwe względem reprezentowanego wycinka rzeczywistości. Ponadto, gdybyśmy mogli bezpośrednio obserwować mechanizm reprezentowany przez modele matematyczne, to nie byłoby potrzeby konstruowania takich modeli. Nie możemy bezpośrednio porównać modelu do reprezentowanej rzeczywistości, by określić jego prawdziwość.

Tak więc nasuwa się pytanie jak uzasadnić, że wnioski z modelu możemy wykorzystać, planując wprowadzenie przymusowego dystansu społecznego (social distancing) lub zamykanie granic? Mimo że dyskusje filozofów nauki o modelowaniu skupiają się na naukach społecznych, możemy je odnieść również do modeli matematycznych i symulacji w epidemiologii. Niektórzy filozofowie upatrują odpowiedzi w potwierdzeniu (za pomocą badań empirycznych) deskryptywnej prawdziwości aksjomatów (Verreault-Julien 2019). Istotne jest zwłaszcza potwierdzenie aksjomatów kluczowych (tj. takich, których odrzucenie lub modyfikacja zmienia implikacje modelu) (Maziarz 2020, 137-141). Innymi słowy, żeby ustalić, że dany model reprezentuje epidemię COVID-19, należałoby przeanalizować, czy założenia przyjęte przez modelujących dobrze opisują cechy epidemii, z którą się mierzymy. Dla przykładu, jeżeli wiemy z badań statystycznych, że ludzie spotykają średnio 5 osób dziennie, to model powinien przyjmować właśnie taką wartość odpowiedniego aksjomatu, tj. x=5. W innym przypadku moglibyśmy przypuszczać, że model przedstawia jedynie możliwy, a nie rzeczywisty mechanizm epidemii. Bardziej radykalne stanowisko wskazuje, że wszystkie modele matematyczne są jedynie „analizą wrażliwości”, czyli sprawdzaniem jakie efekty powodują określone zmiany aksjomatów (Kuorikoski i in. 2010). Przyjmując taką interpretację, moglibyśmy na podstawie modelu powiedzieć jedynie jakie efekty będzie miała zmiana x w świecie modelowym. Natomiast kwestia odniesienia wniosków z modelu do rzeczywistości pozostawałaby otwarta.

Mechanizm choroby

Pozostawmy modelowanie (statystyczne i matematyczne) i zastanówmy się nad wykorzystaniem wniosków badań laboratoryjnych. Naukowcom bardzo szybko udało się ustalić, że SARS-CoV-2 „przyczepia się” do komórek płuc dzięki białkom ACE2 znajdującym się na ich powierzchni. Znając jedyny mechanizm, poprzez który wirusy infekują komórki nabłonka płuc, można byłoby pokusić się o stwierdzenie, że podawanie leków, które wiążą się do tych białek (takich jak inhibitory ACE2, grupa leków na nadciśnienie) powinno zmniejszyć ciężkość choroby (Zhang i in. 2020). Tego typu rozumowanie mechanistyczne może jednak prowadzić do skutków odmiennych od oczekiwanych, ponieważ posiadamy jedynie wiedzę o (jednym) mechanizmie (mechanistic evidence). Biorąc pod uwagę, że na przebieg choroby i dobrostan pacjenta wpływa wiele czynników, nie możemy przewidzieć, czy działanie oparte na mechanistycznych dowodach będzie efektywne bez dodatkowych badań potwierdzających, że interwencja jest skuteczna (difference-making evidence) (zob. Russo i Williamson 2007). Okazuje się, że pomimo poznania mechanizmów oddziaływania inhibitorów ACE2 na tempo namnażania się wirusa, osoby przyjmujące leki na nadciśnienie z tej grupy, zamiast być odpornymi na COVID-19, stanowią grupę wysokiego ryzyka, tj. przechodzą COVID-19 ciężej niż inni. Kwestia zasadności podejmowania decyzji na podstawie znajomości mechanizmów (a nie wyników randomizowanych badań klinicznych) jest jednym z tematów najczęściej dyskutowanych przez filozofów nauki zajmujących się medycyną. Ruch medycyny opartej na dowodach (evidence-based medicine) sprzeciwia się takim praktykom, przyznając priorytet badaniom randomizowanym, natomiast filozofowie wspierający EBM+ wskazują na zalety wiedzy mechanistycznej.

Pomimo poznania mechanizmów oddziaływania inhibitorów ACE2 na tempo namnażania się wirusa, osoby przyjmujące leki na nadciśnienie z tej grupy, zamiast być odpornymi na COVID-19, stanowią grupę wysokiego ryzyka, tj. przechodzą COVID-19 ciężej niż inni.

Ekstrapolacja wyników

Jedną z substancji, których efektywność w walce z koronawirusem jest obecnie sprawdzana za pomocą randomizowanych badań klinicznych, jest chlorochina. Naukowcy wytypowali ten lek jako potencjalnie efektywny, ponieważ badania in vitro (badania laboratoryjne na liniach komórkowych, na szkle) wskazywały, że ten lek przeciwmalaryczny zmniejsza tempo namnażania się wirusa powodującego SARS, znanego jako SARS-CoV. Warto zwrócić uwagę, że – w przeciwieństwie do kwestii inhibitorów ACE2 – badacze nie wiedzą, w jaki sposób chlorochina, która jest lekiem przeciwko pierwotniakom powodującym malarię, wpływa na koronawirusa, tj. nie znają mechanizmu jej działania (Baraniuk 2020). W jaki sposób ocenić, czy lek, który jest skuteczny w laboratorium, okaże się efektywny i bezpieczny dla ludzi, nie znając jego mechanizmu? Sygnalizowany tutaj problem ekstrapolacji (zob. Steel 2007; Reiss 2019) można rozumieć jako rozważanie, czy możemy wykorzystać wiedzę zdobytą w określonym kontekście poza nim. Innymi słowy, jeżeli wniosek przyczynowy właściwie opisuje wyniki eksperymentu, to mówimy, że badanie charakteryzuje wewnętrzna wiarygodność (internal validity). Natomiast pytanie, czy ten wniosek można wykorzystać w innym kontekście, tj. czy charakteryzuje go wiarygodność zewnętrzna (external validity) pozostaje otwarte.

Możemy uznać, że problemy metodologiczne, które dotyczą badań nad nowym koronawirusem, są charakterystyczne dla medycyny w ogóle. Są to: wybór klasy odniesienia, możliwość wykorzystania wiedzy mechanistycznej, czy też problem ekstrapolacji. Dlatego możemy mieć nadzieję, że filozofowie nauki, zajmując się tymi kwestiami, mogą wspomóc wysiłki badawcze ukierunkowane na zakończenie pandemii.

Literatura

Abrar A., Malik A. (2020), Is Coronavirusdisease (COVID-19) case fatality ratio underestimated?, “Global Biosecurity” 1(3): 1-4.

Baraniuk Ch. (2020), Chloroquine for COVID-19: Cutting Through the Hype, “The Scientist”, 20 marca.

Chinazzi M., Davis J. T., Ajelli M. et al. (2020), The effect of travel restrictions on the spread of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) outbreak, “Science” 368(6489): 395-400.

Kuorikoski J., Lehtinen A., Marchionni C. (2010), Economic modelling as robustness analysis, “The British Journal for the Philosophy of Science” 61(3): 541-567.

Le Page M. (2020). Why we still don’t know what the death ratei s for COVID-19, “New Scientist”, 3 kwietnia.

Maziarz M. (2020), The Philosophy of Causality in Economics: Causal Inferences and Policy Proposals, New York: Routledge.

Oke J., Heneghan C. (2020), Global COVID-19 Case Fatality Rates, “Oxford COVID-19 Evidence Service”, Oxford: Centre for Evidence-Based Medicine.

Reichenbach H. (1971 [1949]), The Theory of Probability, Los Angeles: University of California Press.

Reiss J. (2019). Against external validity, “Synthese” 196(8): 3103-3121.

Russo F., Williamson J. (2007). Interpreting causality in the health sciences, “International Studies in the Philosophy of Science” 21(2): 157-170.

Steel, D. (2007). Across the boundaries: Extrapolation in biology and social science, Oxford: Oxford University Press.

Verreault-Julien, P. (2019), How could models possibly provide how-possibly explanations?, “Studies in History and Philosophy of Science Part A” 73: 22-33.

Vincent, M. J., Bergeron, E., Benjannet, S., i in. (2005), Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread, “Virology Journal” 2(1): 69.

Zhang, H., Penninger, J. M., Li, Y., Zhong, N., & Slutsky, A. S. (2020), Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target, “Intensive Care Medicine” 46(4): 586-590.

Mariusz Maziarz – asystent naukowy w Interdyscyplinarnym Centrum Etyki UJ w projekcie BIOUNCERTAINTY.

This research has received funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (grant agreement No 805498).