Czy pacjentom w stanie śmierci mózgu można zaszkodzić?

Większość narządów do transplantacji jest pobierana od pacjentów zmarłych, których śmierć została stwierdzona w oparciu o kryteria neurologiczne, czyli od pacjentów w stanie śmierci mózgu (Poltransplant, 2022). Czy możemy zaszkodzić takim pacjentom nie szanując ich przedśmiertnych decyzji w sprawie pobierania narządów do transplantacji? Tekst ten podzieliłam na dwie części, poświęcone udzieleniu odpowiedzi na kluczowe dla tego zagadnienia pytania. W pierwszej części przeanalizuję, czy śmierć mózgu jest adekwatnym kryterium śmierci człowieka, zestawiając ze sobą najistotniejsze koncepcje śmierci rozważanie w literaturze bioetycznej. Natomiast w drugiej części rozważę, czy można zaszkodzić zmarłym. Twierdząca odpowiedź na pierwsze z pytań i przecząca na drugie z nich doprowadzi mnie do wniosku, że pacjentom w stanie śmierci mózgu nie można zaszkodzić. Co jednak nie przesądza o braku moralnie istotnych racji na rzecz zasadności postępowania zgodnego z przedśmiertną wolą pacjentów.

Czy śmierć mózgu to śmierć człowieka? 

Mimo iż śmierć mózgu od lat stanowi prawne i medyczne kryterium śmierci, jej utożsamienie ze śmiercią człowieka wciąż bywa kwestionowane zarówno wśród bioetyków, jak i w dyskusjach publicznych (Nair-Collins, 2018). Kontrowersje wynikające z rozbieżności w interpretacji stanu neurologicznego, jakim jest śmierć mózgu, wymagają analizy, gdyż błędne przekonanie o statusie pacjenta może prowadzić do wyciągania pochopnych wniosków, że pacjenci w stanie śmierci mózgu są żywi. Taka konstatacja odbiłaby się negatywnie na transplantologii, gdyż powszechnie przyjmuje się, że pobieranie narządów od pacjentów żywych – za wyjątkiem nerek, fragmentów narządów oraz tkanek regenerujących się – jest niedopuszczalne, gdyż prowadzi do ich śmierci (Robertson, 1999).  

Śmierć jako zjawisko biologiczne 

Dominującym nurtem definicyjnym w bioetycznej debacie dotyczącej śmierci mózgu jest paradygmat biologiczny, najpowszechniej reprezentowany w formie Koncepcji Somatycznej Dezintegracji (Bernat i in., 1981; Nowak, 2018, str. 55-56). Koncepcja ta utożsamia śmierć człowieka z nieodwracalną utratą funkcjonowania organizmu jako całości (Bernat, 1981, str. 390). Funkcjonowanie jako całość (as a whole) jest rozumiane jako zintegrowana współpraca zależnych od siebie elementów. Gdy organizm traci zdolność do zintegrowanego funkcjonowania, ulega dezintegracji mimo iż poszczególne jego elementy takie jak tkanki czy komórki mogą wciąż funkcjonować.  

W celu stwierdzenia, kiedy dochodzi do tak rozumianej śmierci, wyznaczone zostały funkcjonalne kryteria, których spełnienie jest równoznaczne ze zgonem. Międzynarodowym standardem, obowiązującym również w Polsce, są dwa kryteria: (1) krążeniowe – polegające na stwierdzeniu nieodwracalnego ustania krążenia i oddychania oraz (2) neurologiczne – polegające na stwierdzeniu nieodwracalnego ustania wszystkich funkcji całego mózgu włącznie z pniem mózgu, czyli śmierci mózgu (OMZ, 2019; UDDA, 1981). Oba kryteria wyznaczają zajście tego samego fenomenu jakim jest śmierć, gdyż brak krążenia z konieczności prowadzi do nieodwracalnego ustania wszystkich funkcji całego mózgu (OMZ, 2019). Istotne jest więc zrozumienie, dlaczego kryterium neurologiczne jest uznawane za wyznacznik śmierci rozumianej jako somatyczna dezintegracja. Zwolennicy koncepcji somatycznej dezintegracji, afirmując zasadność uznania śmierci mózgu za kryterium śmierci człowieka, zwracają uwagę na pewną szczególną funkcję mózgu w organizmie. Ich zdaniem mózg jest swoistym integratorem, łącznikiem, dzięki któremu organizm może funkcjonować jako całość (Bernat i in., 1981; Shewmon, 2001). Gdy mózg umiera, organizm traci swój rdzeń spajający wszystkie funkcje i w efekcie funkcjonalna całość, jaką jest organizm, się rozpada.

Problemy koncepcji biologicznych 

Jednakże, jak zauważa neurolog Alan Shewmon, organizmy pacjentów w stanie śmierci mózgu nie zatracają wszystkich funkcji integrujących (Shewmon, 2001). Shewmon stworzył całą listę somatycznie integrujących funkcji, które są obecne u pacjentów w stanie śmierci mózgu, między innymi: utrzymywanie temperatury organizmu, gojenie się ran czy wzrost płodu, gdy pacjentem w stanie śmierci mózgu jest osoba w ciąży. W oparciu o swoje badania Shewmon konkluduje, że przy obecności tak wielu integrujących funkcji nie można mówić o śmierci organizmu jako całości – organizm nie uległ dezintegracji, jeżeli wciąż jest zintegrowany (Shewmon, 2001).  

W świetle tego zarzutu należy bądź to uznać, że pacjenci w stanie śmierci mózgu
są żywi, co robi Michael Nair-Collins (2018), bądź to, utrzymując, że pacjenci spełniający kryteria neurologiczne są martwi, zwrócić się w stronę alternatywnej definicji biologicznej (por. np. President’s Council on Bioethics, 2008; Nowak, 2018, str. 57-59). Ostatnią opcją jest odrzucenie paradygmatu biologicznego na rzecz koncepcji utożsamiających śmierć z utratą statusu osoby lub utratą statusu moralnego (Lizza, 2018; Nowak, 2018). W dalszej części tekstu pokażę, że to właśnie za tą ostatnią opcją stoją najlepsze racje.  

Zwolennicy koncepcji biologicznych aspirują do stworzenia obiektywnej i uniwersalnej definicji śmierci, która przez jej ujęcie w pojęciach biologicznych pozwoli na precyzyjne zoperacjonalizowanie kryteriów i umożliwi stworzenie dokładnych testów, obiektywnie wyznaczających moment, w którym odchodzi do nieodwracalnego rozpadu organizmu jako całości. Mimo powierzchownej elegancji tego rozwiązania, fundamentalne założenia leżące u jego podstaw są wątpliwe. Jeżeli śmierć jest zjawiskiem obiektywnym, a przez to jednoznacznym, to należy założyć, że pojęcie organizmu można zdefiniować w sposób obiektywny i jednoznaczny. Jak jednak zauważają Piotr Nowak i Adrian Stencel, tak nie jest.
W filozofii biologii i nauki brakuje spójności co do tego, w jaki sposób należy zdefiniować organizm (Nowak & Stencel, 2022). W zależności od przyjętej definicji organizmu różne stany będą wyznaczały moment jego nieodwracalnego rozpadu, prowadząc do odmiennych wniosków o statusie pacjenta. Oznacza to, że na gruncie jednej teorii organizmu pacjenta można nazwać zmarłym, podczas gdy zwolennik teorii alternatywnej będzie twierdził, że pacjent wciąż żyje. Ta wynikająca z pluralizmu w definiowaniu organizmu rozbieżność w osądzie statusu pacjenta uniemożliwia niekontrowersyjne stwierdzenie zgonu w terminach biologicznych, skłaniając do rezygnacji z biologicznego paradygmatu w definiowaniu śmierci.

Śmierć człowieka jako Nieodwracalna Utrata Statusu Moralnego 

Jak wcześniej zaznaczyłam, część filozofów wątpi w to, że śmierć jest zjawiskiem czysto biologicznym (Lizza, 2018; Nowak, 2018; Veatch, 1975). Warto przyjrzeć się dalszym racjom uzasadniającym sceptycyzm względem biologicznego definiowania śmierci. Rozważmy sytuację, gdy członek rodziny kierujący się dobrem pacjenta ma podjąć decyzję w sprawie dalszych losów swego krewnego znajdującego się w stanie śmierci mózgu. Osoba ta nie będzie się zastanawiała nad tym, czy pacjent znajduje się już w stanie somatycznej dezintegracji, czy też pewne funkcje integrujące organizm są nadal zachowane. Jest tak dlatego, że czysto biologiczny stan nie jest istotny przy podejmowaniu moralnie ważkich decyzji medycznych. Kluczowe jest to, czy pacjent ma szanse na odzyskanie świadomości i w konsekwencji zdolności do odczuwania stanów afektywnych, takich jak ból czy przyjemność, gdyż to właśnie owa zdolność do odczuwania (sentience) stanowi warunek posiadania interesów. Niektórzy autorzy uważają, iż istnieją podmioty świadome, acz niedoznające bólu bądź przyjemności (conscious but not sentient), jednak w tym tekście zakładam, że każdy byt świadomy jest zdolny do posiadania stanów afektywnych (por. DeGrazia, 2020). Podmioty posiadające interesy mogą doznawać dobra w efekcie realizacji owych interesów lub zła, gdy zostaną one udaremnione. Z tego względu posiadanie interesów jest konieczne do posiadania statusu moralnego, gdzie status moralny jest rozumiany jako zestaw cech, które sprawiają, że „określone rzeczy mogą być dla niego [pacjenta] dobre lub złe, a ponadto nakładają na innych obowiązek troszczenia się o dobro podmiotu” (Nowak, 2018, str. 65). W skrócie, istotne jest więc to, czy pacjent jest jeszcze jednostką, która może doznawać jakiegoś dobra bądź zła. Zatem śmierć człowieka w naszym codziennym i w moralnie istotnym znaczeniu jest adekwatniej określona mianem Nieodwracalnej Utraty Statusu Moralnego (Nowak, 2018). 

Status moralny jest przeważnie postrzegany w sposób stopniowalny, gdzie dorosłym osobom przypisuje się jego pełen wymiar, natomiast innym podmiotom – w zależności od spełnionych warunków – przypisuje się niepełny status moralny. Moim zdaniem rozwijanie pełnej teorii statusu moralnego jest dla potrzeb obecnego tekstu zbędne, toteż poprzestanę na zaproponowaniu uznania zdolności do ponownego wytwarzania świadomości za warunek konieczny posiadania minimalnego statusu moralnego. Kładąc nacisk na zdolność do ponownego wytworzenia świadomości wykluczam z kręgu podmiotów posiadających status moralny byty mające potencjał do rozwinięcia się w organizm świadomej osoby, acz jeszcze świadomymi nie będące. 

Zatem, czy na gruncie koncepcji Nieodwracalnej Utraty Statusu Moralnego śmierć mózgu jest śmiercią człowieka? Tak, gdyż pacjent, którego mózg nieodwracalnie utracił wszystkie funkcje, stracił również zdolność stanowiącą warunek konieczny posiadania statusu moralnego, jakim jest zdolność do ponownego wytwarzania świadomości (Baars i in., 2021; Koch i in., 2016).  

Czy można zaszkodzić zmarłym? 

Gdy realizujemy zapisy testamentu lub wdrażamy w życie przedśmiertnie wydany sprzeciw wobec pobierania narządów kierujemy się tym, czego chciał zmarły. Postępowanie lekceważące życzenia zmarłych jest uznawane za moralnie naganne i pozbawione szacunku. Czy to oznacza, że możemy szkodzić zmarłym? Czy pośmiertnie hańbiąc imię nobliwego przodka szkodzimy mu w analogiczny sposób, w jaki możemy zaszkodzić reputacji żyjącego krewnego? Wątpliwości te krystalizują się w pytaniu, czy istnieje szkoda pośmiertna? 

Koncepcja szkody pośmiertnej Joela Feinberga 

Joel Feinberg jest autorem jednej z najbardziej rozbudowanych i prominentnych w literaturze koncepcji szkody pośmiertnej, z tego względu moja dalsza analiza tego zjawiska będzie poświęcona stanowisku Feinberga. Twierdzi on, że podstawą naszych życiowych działań jest realizacja pragnień (want-fulfillment) rozumiana jako zaistnienie pewnego pożądanego przez jednostkę stanu rzeczy, a nie zaspokojenie pragnień (want-satisfaction), będąca pozytywnym uczuciem wynikającym z przekonania, że pragnienie zostało spełnione (Feinberg, 1984). Jeżeli więc przedmiotem ludzkich interesów jest wyłącznie pojawienie się pożądanego stanu rzeczy, to jednostka nie musi być świadoma zaistnienia tego stanu rzeczy, aby jej interes został zrealizowany. W oparciu o te rozróżnienia Feinberg definiuje szkodę jako „udaremnienie, pokrzyżowanie lub przekreślenie [starań] o realizację interesu” (Feinberg, 1984, str. 33 tłum. Dryla, 2021 str. 72). Zatem jeżeli realizacja interesów nie wymaga świadomości podmiotu, to również ich udaremnienie będące szkodą nie musi być przez jednostkę uświadomione. Feinberg uważa, że w przypadku większości interesów śmierć podmiotu nieodwracalnie przekreśla możliwość ich realizacji. Istnieją jednak pewne interesy nazywane przetrwałymi, których realizacji śmierć nie wyklucza i to właśnie one – jeżeli zostaną udaremnione – stanowią pośmiertną szkodę. Przykładem tego rodzaju interesu jest życzenie własnym dzieciom pomyślności w dalszym życiu. 

Jeżeli pośmiertna szkoda istnieje, to nasuwa się pytanie, w jaki sposób jednostka, której już nie ma, może doznawać szkody? By udzielić odpowiedzi na to pytanie Feinberg rozróżnia dwa rodzaje bytów: byt postmortem – zwłoki, ciało zmarłego, któremu możemy zaszkodzić jedynie w sensie derywatywnym; oraz byt antemortem – osoba, którą podmiot był za życia. Feinberg uważa, że to właśnie osobie antemortem szkodzimy we właściwym sensie naruszając jej przetrwałe interesy. Oznacza to, że pośmiertne zdarzenie w czasie t1+n szkodzi osobie antemortem w czasie t1, innymi słowy szkoda pośmiertna w czasie t1+n tak naprawdę tylko ujawni fakt, że w t1 podmiot był już skazany na doznanie pośmiertnej szkody. Przykładowo, prosząc przyjaciela o doprowadzenie do realizacji zapisów testamentu, których ten po mojej śmierci nie respektuje, doznaję szkody jeszcze za życia w momencie, gdy poprosiłam przyjaciela o przysługę. 

Problemy koncepcji szkody pośmiertnej Joela Feinberga 

Jeżeli istnieją przetrwałe interesy, to ich realizacja lub udaremnienie po śmierci pacjenta będą wpływać na osobę antemortem w sposób pozytywny lub negatywny (Dryla, 2021). Oznacza to, że stworzenie stałego bilansu szkód i korzyści zmarłego staje się niemożliwe, gdyż w zależności od momentu, w którym dokonywana jest ocena, pewne interesy mogą być spełnione, a chwilę później mogą zostać udaremnione, zmieniając bilans szkód i korzyści. Przykładowo nieżyjący już mizogin uważał, że kobiety nie powinny obejmować istotnych stanowisk politycznych. Posiadał on szczerą nadzieję, że żadna kobieta nie zostanie prezydentką Polski i dotychczas jego interes jest zrealizowany. Jeżeli jednak w przyszłości jakaś kobieta będzie pełniła tę funkcję, to jego interes zostanie udaremniony, modyfikując bilans jego szkód i korzyści, a gdy 5 lat później mężczyzna znów obejmie stanowisko prezydenta, bilans opisywanego tu mizogina ponownie ulegnie zmianie. Zatem definitywne określenie bilansu szkód i korzyści osób zmarłych nie jest możliwe na gruncie koncepcji Feinberga, gdyż zawsze może wydarzyć się coś, co udaremni bądź zrealizuje interes pośmiertny jednostki. 

Inny zarzut sformułowała Joan Callahan zauważając, że konsekwencją Feinbergowskiej koncepcji pośmiertnego ujawniania szkody istniejącej za życia jest przypisanie osobie szkodzącej odpowiedzialności za szkodę jeszcze za życia podmiotu, który szkody tej doświadczy dopiero po śmierci (Callahan, 1987). Oznacza to, że ktoś, kto niesłusznie zepsuje moje dobre imię po śmierci jest odpowiedzialny już teraz, przed moją śmiercią i przed rozpowszechnieniem złej opinii o mnie. Callahan rozwija konsekwencje teorii Feinberga dalej, pokazując, że winą za pośmiertną szkodę możemy obarczyć nawet nienarodzony podmiot, o ile okaże się prawdą, że w przyszłości zaszkodzi on komuś pośmiertnie. 

Szkoda pośmiertna a Koncepcja Nieodwracalnej Utraty Statusu Moralnego 

Definicje śmierci wpisujące się w paradygmat biologiczny wiążą się z teoretycznymi i praktycznymi problemami, jednocześnie nie tłumacząc moralnej istotności śmierci. W związku z tym zaproponowałam, by śmierć rozumieć jako nieodwracalną utratę statusu moralnego. Na gruncie tego podejścia stwierdzenie śmierci mózgu jest tożsame ze stwierdzeniem śmierci człowieka, gdyż nieodwracalna utrata zdolności do ponownego wytwarzania świadomości pozbawia pacjenta warunku koniecznego dla posiadania statusu moralnego.  

Krytyczny przegląd koncepcji pośmiertnej szkody Feinberga skłania ku podważeniu zasadności jej utrzymania. Jednakże najpoważniejszym i zarazem najprostszym zarzutem względem koncepcji szkody pośmiertnej, jaki można wysunąć na gruncie śmierci w proponowanym przeze mnie znaczeniu, jest fakt, że żadne pośmiertne zdarzenie nie może być dobre lub złe dla pacjenta, który nieodwracalnie utracił status moralny. Inherentną własnością definicji śmierci rozumianej jako nieodwracalna utrata statusu moralnego jest niemożność bycia podmiotem szkód i korzyści. Zatem pacjent tracąc status moralny w momencie śmierci nie może pośmiertnie doznać szkody. 

Jednakże brak szkody pośmiertnej nie oznacza, że niestosowanie się do woli zmarłych jest moralnie dopuszczalne. Można argumentować, że obowiązki wobec zmarłych są osadzone na praktykach, które uważamy za warte podtrzymania choćby ze względu na fakt, że sami chcemy, by nasza pośmiertna wola została poszanowana (Partridge, 1981). Alternatywnie można twierdzić, że należy postępować zgodne z wolą zmarłych nie przez wzgląd na samych zmarłych, ale przez wzgląd na osoby trzecie posiadające interes w realizacji woli zmarłych (Callahan, 1987). Co więcej, w kontekście transplantacji postępowanie zgodne z wolą zmarłego może być uzasadnione czysto konsekwencjonalistycznie. Jeżeli działanie bez poszanowania przedśmiertnych decyzji pacjenta dotyczących sprzeciwu względem dawstwa narządów prowadziłoby do nieufności społeczeństwa wobec transplantologii, to byłby to skutek niepożądany i skłaniający do respektowania takich sprzeciwów, mimo iż ich zignorowanie nie szkodziłoby żadnemu zmarłemu pacjentowi. Podsumowując, odrzucenie koncepcji szkody pośmiertnej nie oznacza, że nierespektowanie decyzji pacjentów np. w sprawie dawstwa narządów jest moralnie dopuszczalne. 

Podsumowanie 

Śmierć mózgu jest adekwatnym kryterium śmierci człowieka, gdyż wyznacza moment nieodwracalnej utraty statusu moralnego, mimo iż z biologicznego punktu widzenia status pacjenta spełniającego kryteria neurologiczne nie jest jednoznacznie określony. Ze względu na fakt, że pacjent w stanie śmierci mózgu nie jest podmiotem, który może doznawać dobra lub zła, nie można mu zaszkodzić. Co jednak nie oznacza, że postępowanie wbrew woli zmarłego jest moralnie dopuszczalne. 

Bibliografia 

Baars, B. J., Geld, N., & Kozma, R. (2021). Global Workspace Theory (GWT) and Prefrontal Cortex: Recent Developments. Frontiers in Psychology, 12. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2021.749868 

Bernat, J. L., Culver, C. M., & Gert, B. (1981). On the Definition and Criterion of Death. Annals of Internal Medicine, 94(3), 389–394. https://doi.org/10.7326/0003-4819-94-3-389 

Callahan, J. C. (1987). On Harming the Dead. Ethics, 97(2), 341–352. JSTOR. 

Capron, A. M., & Kass, L. R. (1972). A Statutory Definition of the Standards for Determining Human Death: An Appraisal and a Proposal. University of Pennsylvania Law Review, 121(1), 87–118. JSTOR. https://doi.org/10.2307/3311148 

Controversies in the Determination of Death: A White Paper by the President’s Council on Bioethics. (2008). The President’s Council on Bioethics, Washington DC. http://hdl.handle.net/10822/559343 

Czerwieński, J. (Red.). (2022). Poltransplant Biuletyn Informacyjny. Centrum Organizacyjno-Koordynacyjne ds. Transplantacji „Poltransplant”. https://files.poltransplant.org.pl/Biuletyn_2022_www.pdf

DeGrazia, D. (2020). Sentience and Consciousness as Bases for Attributing Interests and Moral Status: Considering the Evidence and Speculating Slightly Beyond. W L. S. M. Johnson, A. Fenton, & A. Shriver (Red.), Neuroethics and Nonhuman Animals, s. 17–31. Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-030-31011-0_2 

Dryla, O. (2021). Koncepcja pośmiertnej szkody – czy jest warta utrzymania? Analiza i Egzystencja, 53, 69–87. https://doi.org/10.18276/aie.2021.53-04 

Feinberg, J. (1984). Harm to Others: The moral limits of the criminal law (T. 1). Oxford University Press. 

Koch, C., Massimini, M., Boly, M., & Tononi, G. (2016). Neural correlates of consciousness: Progress and problems. Nature Reviews Neuroscience, 17(5), Art. 5. https://doi.org/10.1038/nrn.2016.22 

Lizza, J. P. (2018). Defining Death: Beyond Biology. Diametros, 55, Art. 55. https://doi.org/10.13153/diam.1172 

Nair-Collins, M. (2018). A Biological Theory of Death: Characterization, Justification, and Implications. Diametros, 55, Art. 55. https://doi.org/10.13153/diam.1174 

Uniform Determination of Death Act, (1981) (testimony of National Conference of Commissioners on Uniform States Laws). 

Nowak, P. G. (2018). Etyka, śmierć i transplantacje (1. wyd.). Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego. 

Nowak, P. G., & Stencel, A. (2022). How many ways can you die? Multiple biological deaths as a consequence of the multiple concepts of an organism. Theoretical Medicine and Bioethics, 43(2), 127–154. https://doi.org/10.1007/s11017-022-09583-2 

Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 4 grudnia 2019 r. W sprawie sposobu i kryteriów stwierdzania trwałego nieodwracalnego ustania czynności mózgu, nr M.P.2020.73. 

Owen, A. M., Coleman, M. R., Boly, M., Davis, M. H., Laureys, S., & Pickard, J. D. (2006). Detecting awareness in the vegetative state. Science (New York, N.Y.), 313(5792), 1402. https://doi.org/10.1126/science.1130197 

Partridge, E. (1981). Posthumous Interests and Posthumous Respect. Ethics, 91(2), 243–264. https://doi.org/10.1086/292226 

Robertson, J. A. (1999). Delimiting the Donor: The Dead Donor Rule. Hastings Center Report, 29(6), 6–14. https://doi.org/10.2307/3527865 

Shewmon, A. D. (2001). The brain and somatic integration: Insights into the standard biological rationale for equating „brain death” with death. The Journal of Medicine and Philosophy, 26(5), 457–478. https://doi.org/10.1076/jmep.26.5.457.3000 

Veatch, R. M. (1975). The whole-brain-oriented concept of death: An outmoded philosophical formulation. Journal of Thanatology, 3(1), 13–30. 

Zofia Domagalska – absolwentka studiów licencjackich z kognitywistyki, obecnie kontynuuje naukę na studiach magisterskich z filozofii oraz licencjackich z judaistyki na Uniwersytecie Jagiellońskim. Jest zatrudniona w Interdyscyplinarnym Centrum Etyki UJ w projekcie BIOUNCERTANITY. Jest członkinią redakcji czasopisma Diametros.

Artykuł otrzymał II nagrodę w konkursie czasopisma „Filozofia w Praktyce” na najlepszy studencki esej dotyczący filozofii praktycznej w roku 2022.

This research has received funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (grant agreement No 805498).